Berlatar tempat di Kota Akademi yang berada di Jepang, kota tersebut sangat berbeda dengan kota-kota lainnya. Disana juga merupakan tempat pusat, pengembangan, dan penelitian ilmu pengetahuan yang memiliki teknologi-teknologi maju. Bahkan orang-orang yang ada disana 3/4 dari mereka merupakan Esper (pemilik kekuatan supernatural). Para pemilik kekuatan dibedakan berdasarkan kemampuan mereka yang dinilai dari level 0 sebagai esper kelas terendah dan level 5 sebagai esper tingkat teratas. Kamijou Touma berada di tingkatan terendah yaitu level 0. Walaupun begitu ia memiliki kekuatan Imagine Breaker yang dapat menetralkan semua kekuatan esper. Cerita berlanjut saat awal pertemuannya dengan Index, seorang gadis biarawati yang diincar banyak orang karena Librorum Prohibitorum (103.000 Buku Sihir yang telah dihapus oleh gereja) disimpan Index didalam tubuhnya. Dari sinilah cerita Touma dimulai, ia terseret ke permasalahan yang sangat dalam, bertemu dengan orang orang yang memiliki kemampuan tinggi dari penjuru dunia, walaupun begitu, tekad Touma untuk menyelamatkan Index tak akan pernah berubah. Apa yang akan mereka temui nantinya?